里程碑!10:0全票通过,诺华CAR-T疗法获FDA专家一致推荐批准

7月12日,FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)以10:0的投票结果一致推荐批准诺华CAR-T疗法Tisagenlecleucel(CTL-019)上市。FDA将在10月3日前依据专家意见做出最终审批决定。CTL-019申请的适应症是复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病(ALL),在绝大多数情况下,FDA都会遵从专家咨询委员会的意见,也就是说,CTL-019将大概率成为全球首个获批上市的CRA-T疗法。

在此次咨询委员会召开的前2天,FDA对外发布了审评文件。资料显示,Study B2202研究入组的88例ALL患者有63例是在美国完成的CAR-T制备和输注。在这63例患者中,52例实现应答(CR或CRi),其中40例在输注后的前3个月内实现完全缓解(观察到肿瘤消失)。52例产生应答患者的中位随访时间4.8个月,中位应答持续期数据尚未获得。29例患者在诺华提交BLA时仍维持缓解,这29例患者的随访时间均接近1年。

实际上,监管机构、临床医生以及行业专家对CTL-019的疗效都没有太大疑问。根据EvaluatePharma的一项调查,美国临床肿瘤医生,特别是儿科医生,对CAR-T疗法的最大的担忧是疗效持续时间、操作的便捷性,其次是毒性。因此,业内一致认为712日的外部专家咨询委员会的讨论重点将会集中在CTL-019的安全性和生产环节的质量控制

CAR-T疗法是先将患者自身的T细胞分离出来,经过嵌合抗原修饰和扩增后重新输注回患者体内,以激活患者的免疫系统来杀灭肿瘤细胞,这是一个伴有巨大个体差异的操作过程,具有很高的不确定性。诺华在上周5的电话会议还表示仍在对CAR-T产品的制备过程进行优化,以降低失败率,保证满足批量生产的需求。诺华公司代表Fisk则表示详细的制备过程涉及知识产权保护,不会向公众披露。

在CAR-T疗法竞赛中,诺华的风头原本并不及JUNO和Kite,但是JACR015在临床研究中先后出现5例脑水肿引起的患者死亡,临床研究一度被FDA叫停,最终难挡失败。Kite制药的KTE-C19也在4月底出现1例患者死亡,惊得投资人一身冷汗。鉴于此,FDA对CTL-019安全性方面的关心和谨慎是非常容易理解的。

此外,FDA对CAR-T疗法的长期风险也有担忧。由于需要对T细胞进行修饰,会不会造成它们DNA突变而变得具有潜在致癌性?诺华未提供相关数据,只是回应称长期观察结果来看CAR-T疗法并没有致癌效应。

在外部专家对CTL-019的上市申请做出10:0的肯定推荐后,不确定性已经很小,CTL-019大概率成为全球首个上市的CAR-T疗法,这是PD-1/PD-L1类药物上市近3年后肿瘤免疫治疗领域又一件具有里程碑意义的重磅事件,同时也为其他几家公司的CAR-T产品上市铺平了道路。

CAR-T是为数不多的中国不落后于西方国家的药品研发领域,中国在ClinicalTrials.gov登记的CAR-T相关临床研究数量仅次于美国。除了大手笔引进Kite制药CAR-T产品中国市场开发权利的复星医药外,国内其他在CAR-T疗法布局的公司还包括西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞医药、中源协和……等。如今诺华CTL-019获得FDA专家的推荐批准无疑增加了这些公司的信心。